醫(yī)藥網(wǎng)6月22日訊 雖然基因組學、蛋白質組學、生物信息學等現(xiàn)代分子生物學科的發(fā)展為藥物研發(fā)理論帶來了長足進步，但由于藥物分子在人體發(fā)生生化反應的復雜性，新藥研發(fā)并沒有擺脫經(jīng)驗主義色彩。
傳統(tǒng)的藥物研發(fā)以藥化專家為主導，通常情況下，藥化專家根據(jù)經(jīng)驗每提出5000～10000種化合物做藥物篩選，最終只有1種化合物能通過臨床測試并最終上市。據(jù)《Nature》（英國自然出版集團旗下周刊）統(tǒng)計，一款新藥從研發(fā)到獲批上市，平均需要10～15年時間，耗費約26億美元，但臨床成功率不到10%。研發(fā)周期長、成本高、成功率低已經(jīng)成為新藥研發(fā)的“三座大山”。AI技術在自然語言處理、圖像識別、深度學習和認知計算等方面的優(yōu)勢可應用到新藥研發(fā)的各個環(huán)節(jié)。據(jù)估算，從靶點確定到臨床候選藥物環(huán)節(jié)，通過AI輔助計算的方法，可以把傳統(tǒng)研發(fā)方法需要的時間從3～6年壓縮到1～2年，從而大幅提升效率并節(jié)省成本。
因此，AI+新藥研發(fā)成為當前藥學研究和前沿醫(yī)學
創(chuàng)業(yè)的熱點。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球AI+新藥研發(fā)領域的投資已經(jīng)超過18.3億美元，是2015年投資額的5.4倍。
AI在臨床試驗環(huán)節(jié)應用不足
藥物研發(fā)有十余個環(huán)節(jié)，但受限于數(shù)據(jù)可獲得性等方面的因素，AI目前只能應用于少數(shù)環(huán)節(jié)。據(jù)統(tǒng)計，近10年來，AI在新藥研發(fā)領域的應用主要集中在藥物發(fā)現(xiàn)階段，占比超過2/3，為66例（見圖），例如靶點及生物標記物的選擇與確定、先導化合物的確定、構效關系的研究與活性化合物的篩選、先導化合物的優(yōu)化、候選藥物的選定等環(huán)節(jié)。而在臨床試驗階段，例如藥物依從性、預測治療結果、數(shù)據(jù)分析、病理研究、疾病診斷等場景的AI應用不足1/4。
實際上，臨床試驗階段的效率提升或成本降低對新藥研發(fā)投入的影響要遠超過藥物發(fā)現(xiàn)階段。據(jù)英國劍橋大學化學系分子信息研究中心Andreas Bender博士測算，在臨床試驗階段，降低試驗失敗率帶來的收益是提升藥物發(fā)現(xiàn)速度或降低成本的2～5倍。但如前所述，AI應用主要集中在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，在該環(huán)節(jié)的應用節(jié)省的新藥研發(fā)成本非常有限。在臨床試驗環(huán)節(jié)的應用，特別是通過AI降低臨床試驗失敗率才是其最大用武之地。
Andreas Bender模擬了通過AI技術手段加速藥物發(fā)現(xiàn)速度、降低成本和提升全流程各環(huán)節(jié)成功率（提升質量）的三種情況（假設AI對速度、成本和階段成功率的改進皆為20%）對一個成功推向市場的新藥在成本方面的影響，得出以下結論：提高成功率（特別是在所有臨床階段）對整個研發(fā)項目價值的影響最大，遠遠超出了提高各自階段的研發(fā)速度和降低成本帶來的收益。
生物學復雜性限制AI應用
AI應用集中于藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，是因為該環(huán)節(jié)以化學過程為主，研究人員對候選化合物數(shù)據(jù)的完整性及可重復性、化學穩(wěn)定性、理論認知度等都有較好的把握，有利于AI建模。
但臨床試驗階段是以生物學過程為主，其復雜性在數(shù)據(jù)和AI建模兩方面都帶來巨大挑戰(zhàn)。在數(shù)據(jù)方面，需要將臨床數(shù)據(jù)加以結構化處理，而諸如病歷、隨訪記錄目前還很難
標準化、數(shù)字化；由于涉及患者隱私，目前尚無能充分保障數(shù)據(jù)安全的有效措施，這也限制了臨床數(shù)據(jù)的靈活運用。因此，目前行業(yè)內還嚴重缺乏真實可信、覆蓋臨床各環(huán)節(jié)的完整臨床數(shù)據(jù)庫。在AI建模方面，化合物與人體靶點的反應過程非常復雜，目前理論認知不足，受環(huán)境因素影響很大，數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可重復性差，不利于AI建模，對療效和安全性的影響也難以把控。當前AI藥物研發(fā)模型通常是從簡出發(fā)，很少一開始就考慮生物學的復雜性，因而常常在臨床測試時遭遇失敗。這種簡化的AI模型僅在單因果
疾病的情況下才是有效的，例如某病毒感染人體，需要復制某種蛋白酶或者受體才能進入細胞，基于這類單一靶點有效并已經(jīng)產(chǎn)生了很多獲批上市藥物。但是，大多數(shù)疾病難以靠單一靶點調控進行有效修復，導致許多基于單一靶點的藥物在臨床試驗中失敗。此外，AI系統(tǒng)中往往會簡化模型而忽視其他問題，例如化合物是否到達其預期的靶點，是否能夠治療疾病的某種表型，以及它的副作用是否在可接受范圍內等。
AI系統(tǒng)要取得成功，需要建立明確的“化合物-靶點-表型”聯(lián)系。雖然近年來出現(xiàn)了一些更具臨床相關性的模型（其中部分模型是針對特定患者群體的），對未來藥物的發(fā)現(xiàn)具有積極意義，但現(xiàn)階段可用AI進行挖掘的數(shù)據(jù)相對較少。此外，一個模型越針對特定患者人群，其通用性越差，這就需要生成足夠多的數(shù)據(jù)才能具有實用價值，這也是AI應用于新藥研發(fā)所面臨的巨大挑戰(zhàn)。
總之，受限于生物學的復雜性和臨床數(shù)據(jù)庫的缺乏，AI在藥物研發(fā)領域的應用主要集中在前端藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，但這為藥物研發(fā)帶來的收益相對有限。未來，只有臨床數(shù)據(jù)極大豐富完善，在“化合物-靶點-表型”三者之間建立更明確的藥理關系，AI更多應用到臨床試驗環(huán)節(jié)，才能對新藥研發(fā)產(chǎn)生真正的推動作用。
